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《捍衛任務》系列第三集，新加入的馬克德可斯可（Mark Dacascos）與艾夏凱特狄倫（Asia Kate Dillon），將會飾演「高層」（High Table）組織人物，安潔莉卡休士頓（Anjelica Huston）則是必須對保護約翰所負責的人。 劇情接續《捍衛任務2：殺神回歸》片尾，「殺神」約翰維克因觸犯大陸酒店中「內部不可殺人」的規定，在孤立無援的情況下，遭殺手高層組織下達1400萬美金的全球通緝令，約翰維克必須設法在僅存的一個小時中逃出紐約，躲避來自各路殺手的瘋狂追殺。 加盟演出的奧斯卡影后荷莉貝瑞（Halle Berry）飾演全新殺手角色「蘇菲亞」的她，身旁兩隻英挺的比利時牧羊犬將與蘇菲亞合力殺敵。 本集可見「約翰維克」神乎其技的殺人伎倆不斷升級，繼超狂「鉛筆殺人傳說」後，這回「書本」也成了殺神新武器。