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一名青少年史恩瓊斯（納森菲力普斯飾演），出去玩越野機車，穿越夏威夷的青蔥綠地，卻意外目睹了知名的洛杉磯檢察官，慘遭惡名昭彰又行蹤捉摸不定的幫派老大艾迪奇姆所殺害。奇姆希望這一擊可以終結檢方，針對他販毒、勒索詐財、仲介雛妓和槍枝買賣所進行的調查，不料，出現了目擊證人，壞了他的好事。現在，史恩是唯一親眼看到他，犯下這樁狡猾殘忍命案的人，只有史恩才能協助警方將他繩之以法。為了達到這個目的，首先必須說服史恩，站在洛杉磯大陪審團的面前出庭作證，於是要他離開夏威夷島，前往美國本土，又不至於被奇姆派來的人滅口。這可不是一件簡單的事，因為奇姆和他的手下，都很清楚史恩看見了什麼，也知道史恩是檢方瓦解他們犯罪帝國的唯一機會。他們會不計一切代價，拼了命地阻止他。 聯邦調查局的探員奈佛弗林（山繆傑克森飾演），是處理危險狀況的專家，他已經在史恩目擊命案之後的幾個小時，在艾迪奇姆的第一次刺殺行動中，救了史恩的一條命。弗林準備好要接受挑戰，護送史恩前往洛杉磯，逮捕美國頭號通緝要犯入獄。他的計畫是利用一架私人飛機當成誘餌，同時徵用一架商用客機的上層頭等艙，偷偷將史恩帶往洛杉磯，及時趕上出庭作證的時間。然而，有個機場的線民把消息洩露給奇姆一幫人，告訴他們護送史恩到洛杉磯的，是一架太平洋航空的子夜班機，而不是作為誘餌的私人噴射機，所以奇姆現在只要確定這架飛機到不了洛杉磯就好了，或者是讓史恩永遠無法活著下飛機。他要怎麼辦到呢？那就是在飛機上，偷偷放出能通過最嚴格安檢的冷血動物……蛇。 面對毒蛇可能造成的完美空難，乘客如何攜手破解？ 好幾百條形狀、大小和毒性各不相同的毒蛇，被偷渡上了飛機貨艙，然後在飛機升空之後，逐一地放出來。蛇在機腹裡爬來爬去，爬過排氣孔和電子配線，毀損了飛機上的重要控制機械裝置。等到牠們爬進客艙裡的時候，眼看就有可能會出於過度強烈的本能而咬死人，因為在貨艙裡，這些蛇都吸入了費洛蒙，致使牠們的攻擊性變強，也比平常更容易致人於死。為了逃過蛇的攻擊，機組人員和乘客要通力合作，盡可能地遠離那些蛇；這可不是一件容易的事，因為蛇隨時可能會悄悄地爬過任何地方。弗林和即將進入法學院就讀的空服員克蕾兒密勒（茱莉安娜瑪格麗絲飾演），盡其所能地讓大家在這場危機中，保持冷靜沉著。這次一定要靠乘客和機組人員攜手合作，才能阻止蛇的攻擊，讓飛機安全地降落，協助弗林探員保住史恩的性命。 在飛機上的乘客和機組員當中，有一位洛杉磯的富家千金莫西蒂絲（瑞秋布蘭契飾演），她一天到晚行動電話不離手，外出旅行還要帶著她的小狗瑪莉凱。另外還有前途似錦的饒舌歌手3G（弗雷斯亞歷山大飾演），他帶著隨行人員卓伊（肯南湯普森飾演）和大雷洛（基斯戴拉斯飾演）一起搭機；即將退休的空服員肯恩（布魯斯詹姆士飾演），以及葛瑞絲（琳恩薛伊飾演）和花枝招展的蒂芬妮（桑妮馬布里飾演）。這些人現在必須團結一致，才有機會逃過蛇的攻擊，或是在三萬呎的高空中，解決蛇可能引發的班機機械故障，或造成更嚴重的失事空難…。